长期以来，器官大小的决定因素，一直是科学研究关注的热点。Hippo信号通路异常会导致大量器官过度生长，从而诱发人和动物体内肿瘤。科学家发现，Hippo通路通过一系列蛋白磷酸化修饰，最终控制转录因子Yap的活性。Yap蛋白量异常增高，是肿瘤的标志性特征之一，但是背后的原因和增高的途经是怎样的，科学家们一直努力探索。近日，山东农业大学周紫章课题组、刘庆信课题组与珠海市人民医院陆骊工课题组合作在《自然·通讯》(Nature Communications)上揭开了这个谜底。他们发现，更上游的去泛素化酶Usp7抑制了Yap蛋白的降解，导致其异常增高，Usp7可作为肝癌潜在的药物治疗靶点。

Hippo通路由一组进化中保守的激酶构成，是一条抑制细胞生长、促进细胞死亡的信号通路。在发育过程中，Hippo信号通路控制细胞的分裂和死亡，最终决定细胞的数量，从而实现对器官大小的调控。为了研究Usp7去泛素酶活性对Hippo通路调控的重要性，研究人员构建了一个Usp7去泛素酶缺失突变体Usp7-CA。结果表明，Usp7上的点突变不影响其与Yap的相互作用，但丧失了稳定Yap的能力，表明Usp7去泛素化酶活性对Yap蛋白稳定性调控起着至关重要的作用。进一步研究表明，Usp7通过去泛素化Yap抑制Yap的降解，最终调节Hippo通路的活性。Usp7的缺失，会导致果蝇眼睛和翅膀体积变小。

研究者检测了60例肝癌患者的样本，发现Usp7蛋白在肝癌组织中显著上升，表达与Yap呈正相关，因此Usp7可作为肝癌诊断的分子标记。用Usp7的抑制剂处理肝癌细胞，可以显著降低细胞的增殖和分裂能力，表明该抑制剂可以作为治疗肝癌的潜在药物。该研究结果部分揭示了生物体器官大小的调节机理，并为肝癌的早期诊断提供了分子标记，也为肝癌治疗提供了药物靶点。