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黄晓军院士:黄沙百战穿金甲 不破楼兰终不还
2024年的12月6日的下午,我接到获“第十一届树兰医学奖”的通知时,正在广州出差,欣喜激动之余不禁感慨万千。我仿佛看见43年前那个被理想的光芒驱动的年轻人,从中山医学院出发,一路狂奔,无暇顾及沿途的风景,因为他只有一个目标,那就是:“让我和你一起战胜白血病!我的患者。”
立志学医,为中华崛起而读书
我出生在江西临川,史上曾出现王安石、汤显祖、晏殊、晏几道等一批名儒巨匠,《滕王阁序》的成功也使得“光照临川之笔”成为地方的文化符号。一方水土养一方人,千年以来的诗书礼仪传统正是我故乡的水土;为“中华崛起而读书”也成为我少年时期的座右铭。我在一个有着耕读传统的大家庭中长大,读小学时期,挚爱的外婆得了肠道癌症,感受到亲人被病魔折磨的痛苦和无奈,从那时候我就萌生了学医的念头。1981年,我如愿考入中山医学院,1987年,进入北京大学临床医学专业继续深造时,选择了血液病专业,我想探究当时还无法被治愈的疾病——白血病。
与患者共呼吸,挑战单倍型
1981年,我的导师陆道培院士创建了北京大学血液病研究所,并在同一年做了中国大陆地区第一例的异基因造血干细胞(全相合)移植,这是中国骨髓移植事业的起步。
整个80年代和90年代,全世界治疗白血病最主要的方法就是全相合移植,骨髓移植在我国的起步较晚,那时,我们基本上是模仿发达国家的方案。以当时的研究技术,移植方案对供者和患者的骨髓匹配度要求极高,供者和受供者在骨髓6个点位必须完全相合(在医学上我们称为全相合)才能够进行移植手术。
全相合的概率在兄弟姐妹之间大约有25%,在80年代,每家基本都有两个以上的孩子,兄弟姐妹多,还是相对容易找得到供者的(25%概率),但愿意配合来做手术的病人很少。1988年,全国大约有20家单位开展骨髓移植,但全年总共只完成骨髓移植54例,即便是全国最早开始移植的北大人民医院,那一年也才做了5例。
这对于刚进入临床工作的我来说,非常困惑,因为对于十几亿人口大国来说,这样数量的临床累积肯定远远不能解决患者问题,更别提支撑学科的发展。那为什么,在面对白血病——血癌这样生死大考的重大疾病,患者不愿意来做移植治疗呢?
在和患者越来越多的交流中,我发现原因是当时的患者对于这个新技术不了解,他们感到害怕,担心做了移植就会死亡,所以,即使有全相合的供者,患者大多也不愿意来做移植。另一方面,我的担心是,从70年代末我们国家实行的计划生育的政策,可以预见未来将由于缺乏供者来源而几乎无法进行骨髓移植。因为在非血缘关系人中,骨髓全相合的概率是十万分之五。这对于每年都在增加的中高危白血病患者来说,意味着,得了病,找不到供者,做不了移植,等于宣告了死亡。
如何解决将迎面而来的供者来源匮乏的难题,答案不言而喻只有一个,那就是突破全相合的骨髓来源限制。做单倍型(半相合)移植,因为从理论上讲,每个人都有自己的半相合供者,半相合移植技术如果能成功,那么白血病也就将不是绝症。90年代初期,在中国移植事业的开拓者陆道院士的带领下,北大血研所就开始尝试做基因半相合移植的尝试,试图去解决患者来源匮乏的问题,从1990年到1996年,我作为主治医生,全程参与了7位白血病患者的救治工作,这7位患者,因为当时都找不到全相合基因的供者,所以都做了去除T细胞的单倍型(半相合)移植手术。
7例手术都用的是国外正在研究的方法,当时的科学共识是,移植后T细胞会引起移植物抗宿主病,所以先去除T细胞再移植。然而,实际发生的是:T细胞被去除后,它最强大的抗肿瘤的功能也被消灭了,所以那7位患者移植后全部感染然后复发,最后一个一个全部离世。
有一位来自贵州的患者,是一位不到20岁的年轻的姑娘,做完移植手术后,出现了低血压,一天输液要输到10000毫升,找不到原因,移植后不到一个月就去世了。因为一直找不到她低血压的原因,我很想做尸检,但我不知道他们家属会不会同意。令人感动的是这位患者的父亲,他对我说:“黄大夫,你和你们团队对我的孩子这么尽心,冲着这一点,你要是想做尸检就当晚做,别让她妈妈明天早上过来看到。”多么美好的中国人,如此纯良!后来我们做了尸检,发现是因为消化道出血导致的血压低。
最后临走,这位最感人的父亲,还送了我一把剑,希望我能用这把剑去斩除白血病魔。患者的生命相托,真诚信任从此在我心里铸就了一把剑,激励我去为了患者的健康,永不言弃。
创建中国科学方案——北京方案
1997年,我踏上去美国学习之途,在美国Einstein医学院肿瘤研究中心做访问学者,这一年,很大提高了自己的实验能力和科学思维。1997年,因为我的科学发现,为实验室争取到了新的研究基金,同时也成就了我的第一篇SCI的论文。一切看似顺利,然而我的心里没有一天不在想着那七位逝去的患者,没有一天不在思考着半相合移植。一年学习期满后,实验室主任Robert E Gallagher教授真诚挽留我继续留在美国。然而我归心似箭,科学没有国界,但是科学家有祖国,如果我在美国所学不能为祖国的患者服务,那么纵使我拥有天大的本领又有什么意义呢?
1998年,我回到了北大人民医院血研所。而在美国的那一年,我反复思考后得到的结论是,第一,全世界都通行的将T细胞去除的单倍型(半相合)移植根本就是此路不通;第二,无论如何,T细胞是移植最关键的点。
1998年,我申请到一笔3万元的985青年启动基金,那时候的科研经费并没有今天充裕,这笔珍贵的“巨款”开启了我们不去T细胞移植方案的正式研究。
1999年年底,经过近2年的研究,实验结果证明在供者体内人为应用G-CSF(粒细胞集落刺激因子)可以对T细胞进行改造,先期抑制T细胞——避免造成移植物抗宿主病,然后在适当时机重新释放T细胞——发挥它抗肿瘤的功能,这样从理论上,不去T的单倍型(半相合)移植可以获得稳定植入且不产生严重排斥。
但即使到2000年,骨髓移植的单倍型(半相合)技术,在国际上没有公认的突破。单倍型(半相合)是公认的移植禁区。
这一年,患者李实先生白血病复发,但骨髓库里找不到全合供者,充分沟通以后,患者愿意尝试我们的新技术,用他哥哥的骨髓(三个点相合)进行移植。2000年7月27日,患者李实先生被送进了骨髓移植仓,50天以后,植入骨髓在患者体内良好生长,移植获得理想的效果(李实先生至今仍健康生活)。
从这一年开始,完全由我们北大团队研发开创的非体外去T细胞单倍型移植新技术正式宣告诞生,供者来源匮乏的世界医学难题从此破冰。
非常幸运的是,此后的20年间,正是我国的社会经济的发展取得举世瞩目成就的时代,国家的强大的实力为科学创新驱动发展提供了良好的条件,极大支持了临床科学和基础研究的发展。在这个波澜壮阔的时代背景下,在世界白血病治疗技术的探索和为捍卫人类生命的进程中,对中国共产党的坚贞的信仰犹如明灯始终照耀着我的科学求真之路。
党的十八大以后,随着整体国力进一步的强大,北京方案迎来了技术井喷式的收获期。2014年,首先发现年轻、男性优选、母亲次选的单倍型相合供者优选原则(Blood 2014、Leukemia 2018),为世界同行确立半相合移植供者原则,成果改写了《欧洲单倍型相合移植供者选择共识》《英国遗传免疫学会供者选择指南》。
2015年,在移植后领域——移植物抗宿主病取得重大进展。2016年,阐明植入不良的新机制:发现骨髓微环境损害导致植入不良,并制定治疗新策略(Blood 2016);2017年,在单倍型相合移植治疗重型再生障碍性贫血获得突破,取得与全合移植相同疗效,3年总生存率达86%~89%(BJH 2016、JHO 2017),在全球范围内极大拓展了骨髓移植的适应症。2018年,北京方案在移植领域的系列成果,成为其牵头撰写并发表于国际学术期刊上两项共识的核心内容(《中国移植适应证共识 JHO 2018》《中国移植复发防治共识 Cancer Letters 2018》);2019年,北京方案再次获得突破性进展,在部分白血病的治疗上,半相合移植效果等同于全相合移植或者更加优于全相合移植。
新时代的文化自信,北京方案走向世界
2016年在美国召开的世界骨髓移植年会上,时任世界骨髓移植协会主席Szer Jeff 和前任主席Kodera Yoshihisa共同撰文,正式将我们北京团队建立骨髓移植体系命名为“北京方案”。
从2000年的第一例,到2016年的被世界同行命名认可,这其中走过的路并非只是铺满了鲜花。
2004年,我第一次在一场小型内部会议上报告了我们成果,几乎被同行判断是个别案例,不值一信;2006年,我在BMT上发表“免疫耐受有效降低半相合抗宿主病”的文章,引用患者171例;2008年,我们全年完成单倍型移植209例,这一时期渐渐得到国际学术界的关注。
2007年,我受邀去德国汉堡参加国际实验血液学年会,报告做完,就遭到国外的同行直接提问:“中国人的数据能相信吗?”当时对我产生质疑的不仅有普通的临床科学家,也有举足轻重的国际行业领袖。但是我对我们自己非常有信心,我呼吁所有质疑我的医生回到自己的国家自己的医院后,不妨用中国的人的方案做一做,结果会告诉他们答案。
2009年,我出席欧洲血液学年会,意大利的移植专家Di Bartolomeo et al·听了我的报告跟我说,他要将我们北京团队的方法在意大利尝试做移植。2013年,这位意大利的医生将用我们的核心技术所做的80例移植的成果发表在《blood》上,《blood》同期的专评是:基于北京黄晓军首先建立的方法,意大利取得了良好的结果。
2017年,欧洲血液学会主席评价称“北京方案已成为全球单倍体移植标准”;2018年,New England J Med 发表评价称:中国的经验令人鼓舞!
《Blood》杂志评述称“北京方案占据全球单倍型相合移”半壁江山;以诺贝尔奖获得者命名的《托马斯移植学第5版》介绍我们的方案是:“韩国和意大利的单倍型移植体系来源于北京方案,调整运用了黄晓军等建立的单倍型相合移植方案取得了很好疗效。据不完全统计,目前有来自美国,德国,法国,意大利,澳大利亚,新加坡,日本,韩国,印度,中国香港和中国台湾等十多个国家和地区的医疗团队在北京大学血研所做短期或长期的学术交流和进修。近年,更有来自英国,德国,俄罗斯,新加坡,马来西亚,土耳其等国家以及中国香港,中国澳门,中国台湾的患者来北京接受治疗,重获新生。
2019年中国“转化医学奖”评委会称北京方案为“中国技术改变世界格局的典范。北京方案解决了供者来源匮乏的世界性难题,为全人类开启了人人都有移植供者的医学新时代,中国科学团队的智慧创造为全球血液病绝症患者开启了新的生命的大门。北大人民医院也成为全世界规模最大、疗效最好的单倍型相合骨髓移植中心。
我是一位传统的中国人,儒家最崇高的理想是“仕以天下为己任”,医学戎马半生使得我深深体会到,知识分子的家国情怀就是将个人命运,科学事业的发展,始终和国家前途、民族命运紧密相连,只有国家强才有科学兴。白血病还没有被彻底征服,树兰奖将是我和我的团队再出发的地方。黄沙百战穿金甲,不破楼兰终不还!(作者:黄晓军,系中国工程院院士、北京大学血液病研究所所长)
编辑:马嘉悦