1941年11月，日军纠集5万重兵，对山东抗日根据地沂蒙山区发动“铁壁合围”大“扫荡”。八路军一一五师和山东纵队，奋力抗敌，山东分局直属机关编为几个大队，凭借沂蒙山的有利地形，坚持游击斗争。

辛锐率五大队的一个分队20多位女同志随部队转移。11月30日，辛锐的丈夫、山东战时工作推行委员会副主任陈明在大青山阻击敌人时壮烈牺牲。同日，辛锐的分队在猫头山与日军遭遇，此时她已怀着5个月的身孕，为掩护同志们撤退，她小腹部中弹，紧接着两个膝盖骨受重伤，右膝盖骨全部被打掉。当晚，她被抬到山东纵队第二卫生所驻地火红峪村。

12月17日，一股日军突然来火红峪一带进行搜山“扫荡”，同志们急忙抬着辛锐准备突围，山路崎岖，行走艰难，他们刚跑出150米，敌人就追了上来，机枪打得担架附近的山石直冒火花，情势十分危急。辛锐担心同志们抬着她会受更大损失，大喊：“放下我，你们快走，冲出一个是一个。”抬担架的同志坚决不肯，辛锐急了，厉声命令：“我用手榴弹掩护你们突围，要执行命令！”但战友们仍抬着她边打边冲，辛锐果断用力翻滚下担架，一边喊着“你们快跑，不要管我”，一边朝敌人扔出了第一颗手榴弹。

硝烟中，敌人发现了她：“女八路，女八路，抓活的。”辛锐咬紧牙关，甩手扔出了第二颗手榴弹。两声巨响过后，冲在前面的敌人倒在了地上，辛锐也被一梭子弹击中了胸部，敌人以为她已经失去了战斗力，一个鬼子军官冲了上来。

辛锐紧靠在一块岩石上，手中还握着最后一颗手榴弹，当敌人距离她只有几步远的时候，辛锐直面冲上来的敌人，拉响了最后一颗手榴弹。巨大的爆炸声中，23岁的辛锐和冲上来的敌人同归于尽，她为抗日战争的胜利，流尽了最后一滴血。

上世纪80年代，辛锐夫妇遗骨迁葬于华东革命烈士陵园，时任国务院副总理谷牧题写了碑文——陈明辛锐之墓。

2014年9月辛锐入选民政部公布的第一批著名抗日英烈和英雄群体名录。