1925年10月，为统一广东，广州革命政府命蒋介石率领部队第二次东征盘踞在东江地区的陈炯明。程潜从征，任第三纵队司令。

　　第三纵队的军事目标是占领兴宁后克复梅县。兴宁和五华，为陈炯明叛军主力将领林虎的根据地。在第一次东征时，黄埔教导团在进攻这里时曾遭遇林虎部的强烈抵抗。最后由黄埔军教导二团第四连首先从南门攻入。当时叛军一面惊呼“学生军进城了”，一面随林虎从城东门逃往闽边。这次战斗是黄埔军校创建以来，黄埔学生军最大的一次兵力集结。入城后不久即传来了孙中山先生逝世的消息，黄埔学生军因此在兴宁举行了隆重的孙总理逝世追悼大会。但不久，陈炯明趁东征军会师讨伐军阀刘震寰、杨希闵之际卷土重来，其属下林虎部再次占领兴宁、五华；熊略占领梅县；洪兆麟占领潮汕地区。

　　在第二次东征开始后，程潜奉命指挥约3000人组成的第三纵队向东江地区挺进。在攻克惠州后，蒋介石于10月16日给程潜提出了一份进军路线图，详细规定了第三纵队行军的时间，其内容为:10月20日自惠州出发，阶段攻取目标是:21日至古竹坡，22日石公神，23日河源，24日、25日留河源整顿，26日、27日老隆，28日五华，29日兴宁，30日、31日、11月1日向梅县、大埔，截击退窜闽、赣边境之敌。11月2日、3日待命。程潜遂按计划向河源、老隆挺进。这样，与第一次东征不同，担任主攻林虎老巢兴宁的任务不是黄埔学生军主力，而是交给广州旧鄂军、豫军、赣军、湘军各部拼凑而成的第三纵队去完成。

　　陈炯明得到报告说黄埔军的主力在紫金方向，而程潜的第三纵队人数不多，人员构成混乱，就对程潜心存轻视，认为这支部队只不过是进行佯动作战的牵制力量，于是只命令熊略率领林烈师、陈修爵师、罗献祥旅、叶柏质旅、翁辉腾(淞沪抗战名将翁照垣)团组成的4000人进攻河源，伺机歼灭程潜。出发前，熊略患病，把部队临时转给了林烈指挥。

　　实际上，与陈炯明的想法相反，程潜是一代名将，其军事才干一点不亚于黄埔军各部将领。程潜字颂云，湖南醴陵人，1903年以第一名成绩考入湖南武备学堂，1904年通过考核被保送留学日本，在日本结识革命志士黄兴、宋教仁、李烈钧等人，并加入同盟会。1907年，程潜进入日本陆军士官学校第六期炮科学习。毕业回国后，程潜到四川训练新军，1910年任新式陆军第十七镇参谋官。1911年辛亥革命爆发后，程潜到武昌，助黄兴指挥炮兵反攻汉口，担任龟山炮兵阵地指挥。后参加了孙中山先生领导的历次革命运动，且战功卓著。1920年，孙中山先生在广州另组民国政府，任命程潜为陆军部次长，实际主持军务。陈炯明炮轰总统府时，程潜与之力战，又随孙中山登上“永丰”舰，始终不离左右，获得了“文有居正，武有程潜”之誉。此后程潜曾以孙中山委任的“讨逆军总司令”身份，指挥过讨伐陈炯明的战争。孙中山返粤就任大元帅后，程潜被任命为军政部长。

　　当时林烈率领的叛军从梅县出发，途经老隆南湖寻找程潜的第三纵队作战。他们24日到达河源时，同程潜的留守部队相遇，激战半日，将程潜的留守部队击败，缴获各种枪支二三百枝，程潜的留守部队遂向观音阁方向溃退。这时程潜的主力部队已经向东进发，当程潜接到河源被敌人攻占的消息后不但没有回援，反而继续率领主力部队从石公神渡河，向义合、黄田、老隆方向急进。林烈获胜后，更轻视程潜部队的战斗力，在得知程潜“三纵”的动向后，认为程潜的部队已成为没有后援的孤军，于是只派林国光旅、彭智芳旅3000人从后追击，自己留守河源。当林国光赶到老隆时，程潜已于10月28日(时间另有多种说法)从老隆出发，急行军100多里，直趋五华。由于五华叛军基本都调去支援别处战斗，程潜迅速穿过五华。叛军林国光、彭智芳这时才明白程潜的目标是奇袭兴宁，于是两人率部急追，在五华城外终于赶上了程潜。这时已是29日夜，林国光轻敌，命令部队迅速进攻。但程潜早已部好阵势，双方展开激烈的夜战。战斗中，程潜部阵亡营长两人、连排长数人，士兵伤亡数十人。而叛军伤亡人数更多。激战6个小时后，程潜以五华中学学生为向导，让一部分人马猛击敌人部队的结合部。黑暗中林国光不明虚实，以为东征军有援军到了，在没有通知彭智芳的情况下急忙率部向老隆撤退。而彭智芳的部队天亮后发现自己成了孤军，也无心恋战，向老隆方向撤退。当彭智芳和林国光在老隆会合，准备再次进攻时，却得到蒋介石以黄埔军第一纵队在双头歼灭林虎主力以及刘志陆、李易标等各部叛军的消息，顿时军心大乱。程潜利用这个机会，率领“三纵”直捣兴宁。这时兴宁城的林虎，已经把大部分人都派到双头去增援，只在城西拥彗亭和五里亭一带部署有千人左右，得知双头失败的消息，这部分人早已军心涣散。31日，程潜率领第三纵队来到拥彗亭附近，立即发起进攻。双方刚一交火，叛军就四散奔逃，程潜很快到达城南门。城里的林虎这时已经成了光杆司令，只好率领少数卫士出北门向平远方向逃走。程潜于31日下午3时率部进入兴宁城。

　　11月2日，东征军第三纵队程潜部由兴宁向梅县进发，于3日克复梅县。梅县各界40余团体6000余人开欢迎东征军大会。程潜发表演说，讲述了这次东征的经过并阐述革命道理。继而俄顾问康其茨、县党部代表罗四维以及各界代表也相继发表了演说。程潜利用“杂牌军”通过奇袭攻占兴宁的战斗，成为第二次东征中消灭陈炯明叛军的最后一战，此后陈炯明根本无法再做任何有效的抵抗，逃离广东再也没有回来。